平均每一天，全球都有约1800名女性因乳腺癌而离世[1]。 2020年，女性乳腺癌已经超过肺癌，位列全球癌症发病率榜首，占所有癌症新发病例的11.7%，女性癌症的四分之一。虽然乳腺癌总体5年生存率已经高达90%，但晚期转移性患者的5年生存率仍不足30%[2]，每年全球因乳腺癌死亡的女性超过68万[1]。 中国的情况也不容乐观。首先是乳腺癌在整个亚洲国家的发病率都在快速飙升[1]，其次，中国女性诊断乳腺癌的平均年龄在49~55岁之间，比西方绝大部分国家的诊断年龄都低[3]。这个庞大的群体面临职业和家庭的双重压力，生存和生活同样重要，对治疗的有效性和安全性都有很高的期待。 抗击HR+/HER2-乳腺癌，两次治疗重塑 乳腺癌是一种非常古老的疾病，但希波克拉底发明“癌症”这个词后的两千多年里，手术是唯一的治疗方法。 转变出现在1878年。 当时，英国外科医生Thomas Beatson在动物试验中发现：如果切除了卵巢，兔子的乳房就不能再产奶[4]。随后，Beatson开展了一个大胆的试验，通过切除卵巢来治疗晚期乳腺癌患者。神奇的是，这种手术可以使部分病人的病情得到缓解。 大约90年后，Elwood Jensen发现了雌激素受体（ER），揭开了神迹背后的真相[4]。一系列科学研究最终证实，雌激素通过和雌激素受体结合，在部分乳腺癌的发展过程中起着重要的推动作用。不久之后，人表皮生长因子受体-2（HER2）被发现，乳腺癌第一次治疗革命兵分两路，火力全开。 但挑战仍然存在，首先，内分泌治疗时代药物的更迭更像是爬平坡，没有出现革命性的进展；其次，内分泌治疗也存在耐药，数据显示，15~20%的患者存在原发性耐药，30~40%的患者会在治疗多年后产生耐药[5]。第二次重塑迫在眉睫。 第二次治疗格局重塑的起点在1953年。这一年，霍华德和培雷克两位科学家首次提出了细胞周期（cell cycle）的概念。 细胞周期是指细胞生长分裂的一系列有序事件。在真核生物中，细胞周期有五个阶段：G0，G1，S，G2和M。在G0阶段，细胞为静止状态，我们成年人体内绝大部分细胞都处于这个状态；当需要进行分裂时，就进入了G1期，在这个阶段细胞生长并积聚营养；随后在S期，DNA发生复制；接着G2期细胞继续生长；最后在M期发生有丝分裂，细胞一分为二。 细胞周期示意图 细胞周期在一系列精美绝伦的调控机制中运行。接到细胞分裂的信号后，细胞周期蛋白D会和细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDKs) 结合，激活CDKs，随后CDKs再通过激活或者灭活特定的靶蛋白，推动细胞周期的发展。 在G1-S 阶段，CDK4和CDK6是重要的事件推动者。当CDK4和CDK6与细胞周期蛋白D1结合后，会使其靶蛋白Rb磷酸化，从而失去抑制能力。这就相当于打开了一把锁，将细胞周期往前推动[6]。 CDK4/6抑制剂的作用原理 在乳腺癌中，雌激素受体的激活以及其他增殖诱导信号，会刺激CDK4/6与细胞周期蛋白D1的复合；而同时，细胞周期蛋白D1通常会在HR+/HER2-乳腺癌患者中过度表达[7]。 从机制上看，如果通过药物抑制CDK4/6，即可在G1-S期实现刹车制动。而 CDK4/6 抑制剂与内分泌治疗联用，可以发挥更好的效果。 2015年，全球首款治疗晚期乳腺癌的CDK4/6抑制剂Palbociclib/ target=_blank class=infotextkey>哌柏西利（Palbociclib）获FDA批准上市[8]，此后，另外两款CDK4/6抑制剂阿贝西利（Abemaciclib）和ribociclib也获批上市。 三期临床试验PALOMA-3显示，对于内分泌治疗复发或进展的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，哌柏西利联合氟维司群治疗的中位PFS为11.2个月，氟维司群+安慰剂组的中位PFS为4.6个月（HR=0.497，P<0.0001）[9]。同样在这一人群中， 三期临床试验MONARCH-2显示，与单独使用氟维司群相比，阿贝西利联合氟维司群显著延长了 PFS（中位数，16.4vs9.3 个月；HR=0.553；P＜0.001）[10]。 2021年，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士领衔的 DAWNA-1研究登上顶级期刊《自然·医学》[11]。研究显示，中国原研CDK4/6抑制剂达尔西利联合氟维司群，对比氟维司群+安慰剂，可以将内分泌治疗复发或进展的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中位PFS延长8.5个月（中位数，15.7vs7.2个月；HR=0.42, P＜ 0.0001）。 DAWNA-1研究登上顶级期刊《自然· 医学》 凭借 DAWNA-1研究的出色结果，达尔西利于2021年12月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的复发或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者。成为全球第四款，中国原研首款，治疗HR+/HER2-乳腺癌的CDK4/6抑制剂。 值得一提的是，DAWNA-1研究设计的初衷就是要给中国临床提供坚实的循证依据，具体体现在三个方面：第一、研究入组患者100%为中国人群；第二、绝经前（围绝经期）患者占44%，更符合中国年轻患者更多的流行病学特征；第三、研究治疗组27%的患者在既往解救治疗中接受过化疗。这是因为，中国晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗仍以化疗为主，一线化疗占比78.2%，二线化疗占比55.1% [12]，而欧洲一线CDK4/6抑制剂的使用率则高达87%[13]。 安全背后的分子密码 任何治疗方式都是一把双刃剑，杀敌的同时免不了自伤。 在药物治疗的不良事件中，有一些属于靶点特异性的安全问题。比如，在CDK4/6抑制剂治疗中，骨髓抑制毒性就属于靶点特异性的不良反应。 在PALOMA-3研究中，哌柏西利联合氟维司群组，3级或4级中性粒细胞减少症发生率为62.0% （安慰剂+氟维司群组为0.6%）[9]。在MONARCH-2研究中，阿贝西利联合氟维司群组中性粒细胞减少症发生率为46%，其中≥3级的为26.5%[10]。 在DAWNA-1研究中，达尔西利联合氟维司群组3级和4级中性粒细胞减少症发生率分别为65%和19.2%，但未出现发热性中性粒细胞减少症，或因此停止治疗，中性粒细胞减少的平均时长也仅有3天[11]。 当然，中性粒细胞减少症也是化疗时代的经典不良事件，医生已经具备非常成熟的管理经验，因此并不会给副作用管理上带来很大的挑战。 除了靶点特异性的不良反应，还有一部分不良事件源于药物结构本身。 哌柏西利和ribociclib源自相似的分子骨架，对于CDK4和CDK6具有高度特异性，但阿贝西利除了抑制CDK4和CDK6之外，还对 CDK1、CDK2、CDK5、CDK9等酶具有抑制作用[14]。这种脱靶效应可能和阿贝西利显著的胃肠道毒性相关[15]。 MONARCH-2 和 MONARCH-3研究的安全性分析显示，腹泻是阿贝西利联合氟维司群治疗组最常发生的不良事件，高达85%的患者报告了腹泻，其中10-13%的患者报告3级腹泻，有13-19%的患者因腹泻而减少剂量，因腹泻而停药的比例分别为2.3%至2.9%[14] 。 而在DAWNA-1研究中，腹泻发生非常罕见，并且未观察到3/4级腹泻。这不仅降低了药物副作用管理的难度，更重要的是提升了患者的生活质量，对于身处家庭和职业双重压力下的女性患者来说，意义重大。 除了腹泻之外，肝脏毒性也是CDK4/6抑制剂治疗过程中需要关注的不良事件。事实上，肝脏作为药物代谢最重要的组织，在漫长的疾病治疗过程中，很容易受到累积的毒副作用损伤，因此需要对肝脏毒性保持高度警惕。 在MONARCH-2研究中，阿贝西利联合氟维司群治疗组转氨酶升高的发生率为13.4%（安慰剂+氟维司群组为5.4%），其中≥3级的有4.1%。而在MONALEESA-2 研究中，ribociclib治疗组有9.3%的患者观察到3级或4级转氨酶升高（对照组为1.2%）[16]。 为了获得更安全的CDK4/6抑制剂，中国原研药达尔西利在药物设计之初就将降低肝脏毒性作为重要目标。通过经典电子等排体替换，达尔西利引入哌啶结构，可以消除谷胱甘肽捕获风险，从而降低潜在的肝脏毒性。要知道，谷胱甘肽在肝脏解毒中发挥着重要的作用。 达尔西利分子结构 药物设计的巧思在临床试验中转化成了真实的安全获益。在DAWNA-1研究中，达尔西利组3/4级转氨酶升高仅1例（发生率0.4%），肝脏相关毒副反应发生率低，肝脏安全性良好。 CDK4/6抑制剂作为HR+/HER2-乳腺癌治疗的第二个革命性浪潮，为患者带来了可贵的生存获益。而中国恒瑞科学家研发的CDK4/6抑制剂达尔西利，在由中国学者领衔，100%入组中国患者的三期研究中，显示了优异的疗效和安全性，为中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了全新的选择。 参考文献： [1]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. [2]https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/understanding-a-breast-cancer-diagnosis/breast-cancer-survival-rates.html [3]Lei, S., Zheng, R., Zhang, S., Chen, R., Wang, S., Sun, K., … He, J. (2021). Breast cancer incidence and mortality in women in China: temporal trends and projections to 2030. Cancer Biology and Medicine. China Anti-cancer Association. [4]Ades, F., Tryfonidis, K., & Zardavas, D. (2017, June 8). The past and future of breast cancer treatment—from the papyrus to individualised treatment approaches. ecancermedicalscience. Ecancer Global Foundation. [5]Lei, J. T., Anurag, M., Haricharan, S., Gou, X., & Ellis, M. J. (2019, November). Endocrine therapy resistance: new insights. The Breast. Elsevier BV. [6]Sherr, C. J., Beach, D., & Shapiro, G. I. (2016, April 1). Targeting CDK4 and CDK6: From Discovery to Therapy. Cancer Discovery. American Association for Cancer Research (AACR). [7]Braal, C. L., Jongbloed, E. M., Wilting, S. M., Mathijssen, R. H. J., Koolen, S. L. W., & Jager, A. (2020, December 28). Inhibiting CDK4/6 in Breast Cancer with Palbociclib, Ribociclib, and Abemaciclib: Similarities and Differences. Drugs. Springer Science and Business Media LLC [8]https://www.drugs.com/history/ibrance.html [9]Turner NC, André F, Cristofanilli M, et al. Treatment postprogression in women with endocrine-resistant HR+/HER2- advanced breast cancer who received palbociclib plus fulvestrant in PALOMA-3. In: Proceedings of the 2016 San Antonio Breast Cancer Symposium; Dec 6-10, 2016; San Antonio, TX. Abstract P4-22-06. [10]Sledge, G. W., Jr., Toi, M., Neven, P., Sohn, J., Inoue, K., Pivot, X., … Llombart-Cussac, A. (2017, September 1). MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2− Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. Journal of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology (ASCO). [11]Xu, B., Zhang, Q., Zhang, P., Hu, X., Li, W., Tong, Z., … DAWNA-1 Study Consortium. (2021, November). Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nature Medicine. Springer Science and Business Media LLC. [12]P-O. Graff,2021.ESMO. Abstract：249P [13]Wu Y, Han Y, et al. Front Oncol. 2021 Feb 11;10:599604. [14]George MA, Qureshi S, Omene C, Toppmeyer DL, Ganesan S. Clinical and Pharmacologic Differences of CDK4/6 Inhibitors in Breast Cancer. Front Oncol. 2021 Jul 12;11:693104. [15]Ettl, J. (2019). Management of Adverse Events Due to Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitors. Breast Care. S. Karger AG. [16]Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Ribociclib as first-line therapy for HR-positive, advanced breast cancer. N Engl J Med. 2016;375(18):1738–1748.
更多
